为什么有人烟瘾很重没得肺癌，有人从不抽烟却得了肺癌？

发布时间：2025-05-10　点此：239次

肺癌是全世界第二大癌症，仅2020年，就有180万肺癌患者逝世，新增220万确诊病例。一起，肺癌也是最常见的、首要致病原因已知并且能够防备的癌症。

虽然如此，关于肺癌的病因仍有一些疑团没有解开。为什么有些重度烟民能够免于肺癌的厄运？又为什么有些人从不吸烟烟却不幸患上了肺癌？

本年四月发表于《天然·遗传学》的一项研讨发现，有些吸烟者的DNA好像“习气了”卷烟中的致癌物质，而这有助于防止危险的致癌骤变产生。

文章作者、来自纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的研讨者称：“烟瘾越重并不对应骤变负荷（mutation burden）越高。咱们的数据显现，有些人虽然是重度烟民，但却存活了好久，因为他们的机体有办法按捺骤变的堆集。这些人应该是具有很高效的DNA损害修正体系，或许能够对吸烟进程中进入人体的物质进行解毒。”

这个解说能够答复前一个问题，但后一个仍待回答：为什么全世界每年有不计其数从不吸烟的人确诊肺癌？

非烟民的肺癌

在西方，吸烟能够解说 80%-90% 的肺癌成因。假如一切的烟民都抛弃吸烟习气，高收入国家的绝大部分肺癌是能够防止的，虽然这样的状况不太或许产生。

别的两项首要病因已知的常见癌症是皮肤癌和宫颈癌，后者的元凶巨恶是人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV），所以通过接种疫苗，宫颈癌简直能够彻底防备。

但肺癌不一样。世界上的不同当地，肺癌的流行病学特征、临床特征与生物学特征有着惊人的差异。在美国，每年有近24万例确诊、13万例逝世，男性和女人的肺癌产生率大致适当，且都在下降。而在我国，两性中的肺癌产生率都在升高，并且男性的肺癌产生率大约是女人的两倍。

在西方国家，大部分肺癌与吸烟有关。但据估计，全世界范围内约有15%的男性和53%的女人肺癌患者从不吸烟。

图1 六位不吸烟的肺癌患者的胸透，赤色标出癌安排的方位。丨图片来历：卫报

不吸烟者的肺癌往往归归于腺癌（adenocarcinoma），即腺体安排癌变构成的恶性肿瘤，可产生于肺部、乳腺、前列腺、结肠等部位，首要见于女人及东亚人中。

比较之下，吸烟者中产生的肺癌最常见的是鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma）和小细胞癌（small cell carcinoma），前者是鳞状上皮细胞癌变构成的恶性肿瘤，如皮肤癌，后者则因为癌细胞在显微镜下看起来小而圆得名。

假如把“从不吸烟者的肺癌”看作一个疾病类别（lung cancer in never smokers，简称为LCINS），这类疾病在“最常见的致死癌症”中排名第7位，在“最常产生的癌症”中排第11或第12位。

四十多年来，科学家一向在寻觅有哪些环境危险要素能够解说从不吸烟的人是怎样得上肺癌的。潜在的要素包含被迫吸烟、露出在室内的氡气中、露出于煤炭或其他燃料焚烧构成的厨房烟气（特别是在低收入国家）、各种空气污染、已有肺部疾病、激素与生殖方面的要素（或许能够解说为何从不吸烟的女人却更常罹患肺癌）、遗传易理性等。其它潜在危险要素还包含石棉和致癌的病毒。

虽然许多研讨现已查询过了这些要素，但它们的作用好像都比较弱，不太或许解说大部分病例。

环境与遗传

2012年有一篇关于“从不吸烟者的肺癌”的流行病学总述，定论部分写道：“无论怎么，大部分非吸烟者的肺癌无法供认地与已知环境危险要素相相关，这说明咱们亟需更多针对这一范畴的流行病学研讨。”虽然还没有找到有说服力的环境危险要素，但有一些研讨给咱们带来了新的、具有潜在临床使用价值的启示，首要是查看分子符号、关于驱动肿瘤开展的骤变的研讨。已有依据显现，“从不吸烟者的肺癌”是一种具有共同分子和遗传特征的疾病。

化学诱变剂是一类对DNA起作用，改动其结构并引起遗传变异的化学物质，而癌症的产生一般是因为诱变剂结合到了DNA上重要的基因，这些基因包含抑癌基因、原癌基因以及参加DNA修正的基因。

假如DNA损害没有被修正，那么遗传物质就会产生永久性改动，细胞会持续割裂，构成一个克隆（clone）——具有相同遗传物质的细胞集体，然后开展成为一个彻底型的肿瘤，也便是临床上确认的肿瘤。烟草的烟气中含有超越60种诱变剂，这些诱变剂会结合在DNA上面，并引进化学修饰，构成一个具有特别骤变印记（mutational imprint）的肺癌基因组。

可是，究竟是哪个/哪些特定的骤变能够解说吸烟的强致癌作用？找到答案并非易事。文章最初说到的那项近期来自阿尔伯特·爱因斯坦医学院的研讨[1]选用了一种新的办法，来判定一类肺癌易感细胞的前体细胞（即肺基底上皮细胞）。

研讨者查看了14位从不吸烟者和19位吸烟者的正常肺安排。其间14位从不吸烟者中只要1位得了肺癌，而19位吸烟者中有13位得了肺癌。跟着年纪的增加，吸烟者和从不吸烟者的骤变数都呈增加趋势。

对吸烟者来说，跟着累计吸烟剂量（依据吸烟者自己的陈述）的增加，骤变数是增加的，但关于累计吸烟剂量超越23包-年的重度吸烟者，骤变数不再增加。

可是，从不吸烟者——无论是没得肺癌，仍是那位得了肺癌的——他们的正常肺安排的骤变数却没有明显差异，也便是说，那位患癌的从不吸烟者，并没有比他人的骤变多。（译者注：吸烟剂量的单位为“包-年”（pack-year），1包-年的界说为每天抽20支烟（一包），抽1年，也适当于每天抽1支抽20年）

值得一提的是，在吸烟者中，患没患肺癌，正常肺安排的骤变数也没有什么区别。所以，咱们依然不清楚到底是哪些吸烟相关的骤变决议了谁会得肺癌。

别的，遗传的易理性必定也起着无足轻重的作用，因为大部分吸烟者并不会得肺癌。

为什么亚洲人愈加易感？

咱们很早就认识到，在亚洲，肺癌的流行病学特征跟在西方看到的不一样。亚洲女人的吸烟率比亚洲男性低许多，并且女人的肺癌往往归于产生在肺外周的腺癌，不同于产生在主支气管的鳞状细胞癌和小细胞癌。

所以，产生在吸烟者身上的肺癌和产生在从不吸烟者——特别是东亚女人——身上的肺癌，看起来具有两种截然相反的特色。关于吸烟者，咱们找到了一种强致癌物，可是它详细怎么引起癌症还不清楚。

而关于从不吸烟者，大部分病例中咱们能找到驱动癌症产生的骤变（注：驱动骤变是辅导致癌症呈现和开展的遗传物质改动），但环境要素的依据要么没有，要么很弱。

图2 不一起期从不吸烟者得肺癌的百分比。

有其它研讨找到了吸烟者肺癌和“从不吸烟者肺癌”在基因组标志特征上和驱动骤变上有许多惊人的不同之处。例如，TP53，但在“从不吸烟者肺癌”中稀有（43%比较0%）。

相反地，EGFR（即epidermal growth factor receptor，表皮生长因子受体）骤变在“从不吸烟者肺癌”中常见，而在吸烟者肺癌中稀有（在一项大规模研讨中的数字是54%比较16%）。

别的，一些选用二代测序技能的研讨[4]显现，在吸烟者中，触及蛋白质编码区的骤变总数比较从不吸烟者明显更高（中位数为209个比较18个），这代表从不吸烟者的骤变产生率要低90%。

全体来说，从不吸烟者的肺癌中找到的遗传物质改动数目更少。这一现实意味着，这些骤变大部分或许参加了癌症产生进程。出于这个原因，研讨者以为，从不吸烟者肺癌或许供给了“一个相对富集并且简单供认的肺癌驱动骤变调集”。

在不同人群和地舆区域中，研讨者均发现“从不吸烟者肺癌”中更经常呈现EGFR骤变[4]。EGFR（epidermal growth factor receptor）是表皮生长因子受体，它一起也是一个酪氨酸激酶（TK），因而也简写成EGFR-TK。正常的EGFR是在结合表皮生长因子（EGF）之后才会被激活，而产生激活性骤变的EGFR不需要结合表皮生长因子，就能一向处于激活状态。

研讨人员做了许多随机化临床试验来比较各种EGFR-TK按捺剂作为化疗药物的作用。通过对带有EGFR-TK骤变患者的临床试验，科学家现已确立了按捺剂关于EGFR-TK骤变阳性的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者能够作为规范一线医治药物。

这款药物的名称是厄洛替尼（erlotinib，商品名Tarceva），带有EGFR-TK骤变的患者大约有60%的概率会对厄洛替尼起反响。

两位参加医治“从不吸烟者肺癌”的研讨者在文章的定论部分写道，“跟着测序技能的开展及其费用的下降，在不远的将来，咱们将有或许首要以分子靶向的疗法来医治晚期的“从不吸烟者肺癌”，并且像医治缓慢髓样白血病（chronic myeloid leukemia，CML）和胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）那样完成对这类肺癌的长时程操控。”[4]

虽然有了这些前进，但咱们仍是要着重，肺癌的骤变全体状况很杂乱，并且这些癌症有或许开展出对一线医治的抗性。因而，还有许多工作聚集于新的靶向医治，多种药物联用以及免疫疗法作为弥补。

肺癌研讨的要害点首要，像二手烟、氡气、石棉这类难以丈量或纤细的要素，要对它们进行流行病学研讨，应该应该聚集于牢靠的、终身从未吸烟的人上。因为吸烟确实是很强的肺癌危险要素，吸烟引起肺癌的危险比石棉要高得多。因为咱们对“从不吸烟者肺癌”的病因知之甚少，或许会存在一种倾向，会高估现已研讨过的潜在危险要素之间的相关，高估它们的重要性，而不是供认这些研讨的发现不太或许解说大部分“从不吸烟者肺癌”。关于被迫吸烟，法国的一项研讨查验了从不吸烟者和吸烟者肺癌相关的首要骤变，并没有找到被迫吸烟与终身从不吸烟的肺癌患者中“类吸烟者骤变特征谱”的清晰相关。因而，他们下了这样的定论：仅被迫吸烟好像不足以供认一个肺癌的体细胞骤变特征谱。

其次，描写吸烟者肺癌和从不吸烟者肺癌中恶性转化机制上的共同点和不同点，对了解恶性转化进程和癌症演进机制有协助。某些骤变不会一起存在，这一特性能够强有力地证明曾吸烟者和从不吸烟者肺癌具有不同的遗传学途径。

再次，寻觅“从不吸烟者肺癌”的首要致病要素很难，这提示咱们，关于许多种癌症，虽然有了五十年的流行病学研讨，咱们依然未能找到许多常见癌症的致病要素，也便是说咱们还无法防备这些癌症。包含结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、脑癌、白血病等。

这说明精确找到癌症的外在致病原因是多么困难。而咱们发现了吸烟是得肺癌的原因、感染人类乳头瘤病毒是得宫颈癌的原因，则是值得提出的破例。

也便是说，咱们看到，识别出那些导致特定癌症的驱动骤变，能引导咱们开发出有用的靶向疗法，然后大大延伸患者的生计时刻。这些疗法代表了人们长时间寻求的、医治严峻癌症的重大发展。而这些发展与供认癌症成因是彼此独立的。

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